唑啉草酯詳細資料整理

唑啉草酯是專利農(nóng)藥中的佼佼者，雖然2019年才專利到期，但已有多個光環(huán)使其在“2015—2020年專利到期產(chǎn)品”中出類拔萃，成為頗受矚目的又一重磅產(chǎn)品。

唑啉草酯是先正達歷時10年成功開發(fā)的芽后、選擇性除草劑，2006年上市，2007年的銷售額即破億美元，2014年的銷售額達4.25億美元，成為谷物田禾本科雜草除草劑中的領(lǐng)軍產(chǎn)品。2015年，唑啉草酯在全球除草劑中排名第九，在先正達前十大暢銷產(chǎn)品中位居第五，是這些產(chǎn)品中唯一的專利品種。

唑啉草酯雖為ACCase抑制劑，但因其化學結(jié)構(gòu)獨特，作用位點有別于其他ACCase抑制劑，從而使其成為抗性雜草防除的重要利器。

唑啉草酯英文通用名為pinoxaden；化學名稱：8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)-1,2,4,5-四氫-7-氧代-7H-吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧雜二氮雜卓-9-基2,2-二甲基丙酸酯；分子式：C23H32N2O4；相對分子質(zhì)量：400.5；CAS登錄號：[243973-20-8]；開發(fā)代號：NOA 407855；商品名：愛秀、Axial等。其化學結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 唑啉草酯的化學結(jié)構(gòu)式

高效廣譜安全，防除抗性雜草

唑啉草酯是由先正達發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和生產(chǎn)的苯基吡唑啉類除草劑，擁有獨特的化學結(jié)構(gòu)。它抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACCase）的活性，阻礙脂肪酸的生物合成，干擾細胞膜形成，導致雜草生長停止，最終死亡。

唑啉草酯為選擇性、內(nèi)吸傳導型禾本科雜草除草劑，高效，廣譜，通過莖葉快速吸收。用藥后1～3周，出現(xiàn)植物毒性癥狀，分生組織很快停止生長，并迅速壞死。芽后防除小麥和大麥田一年生禾本科雜草，如看麥娘、日本看麥娘、野燕麥、黑麥草、虉草、狗尾草、硬草、菵草和棒頭草等。有效成分用藥量為30～60 g/hm2。唑啉草酯非常適用于春季谷物；為了提高產(chǎn)品的安全性，需加入安全劑解草酯。

唑啉草酯很少被植物根部吸收，因此，其土壤活性很小。

據(jù)悉，唑啉草酯是目前防除虉草的最好藥劑。全國農(nóng)技推廣中心開展的試驗示范結(jié)果表明，在虉草3～4葉期，每畝使用5%唑啉草酯乳油70～80 mL，防效為90%以上。唑啉草酯對多花黑麥草等頑固禾本科雜草也具有優(yōu)異防除效果。

唑啉草酯用藥適期靈活，在小麥2葉1心期至旗葉期均可施藥，最佳時期為田間大多數(shù)禾本科雜草出苗后3～5葉期。

在禾本科和闊葉雜草混生的田塊，為了達到1次用藥防除全田雜草的目的，唑啉草酯可與大多數(shù)防治闊葉雜草的除草劑，如普瑞麥（50 g/L雙氟磺草胺懸浮劑）、麥喜（58 g/L雙氟·唑嘧胺懸浮劑）、苯磺隆等桶混施藥。

唑啉草酯對當茬小麥、大麥及非靶標生物安全，對后茬作物及環(huán)境安全。

相對于小麥而言，大麥對很多除草劑更加敏感。因此，在大麥田登記的禾本科雜草除草劑非常少，目前只有唑啉草酯和精噁唑禾草靈兩個有效成分。多年來，先正達在國內(nèi)外的大量試驗表明，在推薦劑量甚至在推薦劑量的倍量下，唑啉草酯對小麥和大麥安全性都非常好。

抗性是農(nóng)藥長期使用后不可回避的“宿命”�？剐缘漠a(chǎn)生往往基于“位點突變”及“代謝增強”等。在唑啉草酯上市之初，已有不少關(guān)于ACCase抑制劑抗性案例的報道，而且谷物田禾本科雜草防治難度加大，因此，唑啉草酯的上市適逢其時。

雖然，唑啉草酯與芳氧苯氧丙酸酯類（Fop）和環(huán)己烯酮類（Dim）等除草劑同屬于ACCase抑制劑，但由于唑啉草酯具有全新的化學結(jié)構(gòu)，其作用位點有所不同，所以它與前述除草劑無交互抗性。這一特性為唑啉草酯在抗性治理領(lǐng)域增加了發(fā)展空間。

唑啉草酯以作用位點上的差異以及抵御抗性雜草的代謝，展現(xiàn)了對ACCase抑制劑產(chǎn)生抗性的雜草防除活性，可有效防除抗性看麥娘、日本看麥娘、黑麥草、多花黑麥草、野燕麥和硬草等。如在英國，唑啉草酯可有效防除對炔草酯產(chǎn)生抗性的野燕麥；在智利，黑麥草因?qū)θ膊蒗ギa(chǎn)生抗性而在部分地區(qū)失治，唑啉草酯解決了這一問題。室內(nèi)試驗表明，唑啉草酯對抗性黑麥草（已對磺酰脲類、芳氧苯氧丙酸酯類除草劑產(chǎn)生抗性）顯示優(yōu)異防效。在江蘇、安徽等省，已有很多禾本科雜草對炔草酯和精噁唑禾草靈產(chǎn)生了抗性，而唑啉草酯仍然對其展現(xiàn)較好的防效。

唑啉草酯現(xiàn)已成為全球小麥田應(yīng)對抗性雜草的利器。

目前，唑啉草酯主要用于兩大領(lǐng)域：谷物（小麥和大麥等）和非作物領(lǐng)域（草坪和園藝等）。谷物是唑啉草酯最主要的應(yīng)用市場，其次為非作物，兩者的市場份額分別約占60%和40%。

覆蓋地域廣闊，市場增長顯著

1997年，先正達首次發(fā)現(xiàn)了唑啉草酯的生物活性，2000年決定商品化開發(fā)，2004年開始提交登記申請，2005年獲準首個登記，2006年首次上市。由此，從發(fā)現(xiàn)活性到首次上市歷時10年之久。

唑啉草酯上市10年來，市場已遍及歐洲、美洲、亞太和南非等50多個國家和地區(qū)，覆蓋了全球所有主要谷物市場。其主要市場包括：阿根廷、澳大利亞、奧地利、白俄羅斯、比利時、保加利亞、加拿大、智利、捷克共和國、芬蘭、法國、德國、匈牙利、愛爾蘭、意大利、肯尼亞、墨西哥、摩洛哥、荷蘭、新西蘭、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯、斯洛伐克、南非、西班牙、瑞士、土耳其、烏克蘭、英國和美國等。其中，最重要的市場為歐洲和北美的谷物田除草劑市場，年銷售額在1億美元以上；在亞太地區(qū)，唑啉草酯主要用于中國和澳大利亞的谷物田；另外，唑啉草酯雖然在拉美的銷售額不高，但近幾年的發(fā)展較快。

唑啉草酯自2006年上市以來，銷售額幾乎逐年增長。上市后的第1個全年，即2007年，其銷售額已突破1.00億美元。最近幾年，該產(chǎn)品還受益于在歐洲尤其是法國市場的成功開發(fā)，也受益于北美市場谷物上使用的驅(qū)動。2014年，其全球銷售額增至4.25億美元，創(chuàng)造了歷史高點。2015年，唑啉草酯的全球銷售額為4.00億美元；2010—2015年的復(fù)合年增長率為11.7%。除2015年外，唑啉草酯可謂一路凱歌，一路增長，其中，2011年的同比增長率更是高達30.4%。

表1  2007—2015年唑啉草酯的全球銷售額

圖2  2009—2015年唑啉草酯的全球市場走勢

2015年，在全球前十大除草劑中，唑啉草酯位居第九。唑啉草酯是前十大產(chǎn)品中最“年輕”的產(chǎn)品，也是其中唯一的專利保護產(chǎn)品。

表2  2015年全球前十大除草劑銷售額

谷物包括小麥、大麥、黑麥、燕麥、硬質(zhì)小麥、小米、高粱和黑小麥等。2015年，全球谷物田前十大除草劑分別為：草甘膦、唑啉草酯、氟噻草胺、甲基二磺隆、炔草酯、2,4-滴、雙氟磺草胺、氯氟吡氧乙酸、啶磺草胺、噁唑禾草靈。其中，唑啉草酯排在第2位。

與氟嘧菌酯、吡噻菌胺由多家公司參與市場開發(fā)不同，唑啉草酯仍由先正達獨家上市，且因其仍在專利保護期內(nèi)，所以先正達唑啉草酯的銷售額便是其全球銷售額。

2015年，在先正達前十大產(chǎn)品中，唑啉草酯以4.00億美元的銷售額位居第五，排在1、2位的是我們非常熟悉的嘧菌酯（13.00億美元）和噻蟲嗪（10.05億美元）。唑啉草酯也是先正達前十大產(chǎn)品中唯一的專利保護產(chǎn)品。

表3 2015年先正達前十大產(chǎn)品銷售額(億美元)

在2015—2020年28個專利過期品種中，無論是從2015年的全球銷售額，還是從2010—2015年的復(fù)合年增長率來看，唑啉草酯都是值得重點關(guān)注的品種。

表4  2015—2020年專利到期農(nóng)藥的2015年銷售額及近5年增長率

登記較為迅速，夯實擴張基礎(chǔ)

先正達在全球主要谷物生產(chǎn)國迅速登記唑啉草酯，為該產(chǎn)品的市場擴張夯實了基礎(chǔ)。

2003年11月，唑啉草酯獲得ISO通用名。

2005年，先正達的唑啉草酯在英國首先獲準登記，商品名為Axial（唑啉草酯＋解草酯）；繼而在美國、加拿大、印度和澳大利亞等國登記。

2005年7月27日，先正達在美國登記了98%唑啉草酯原藥。2005年12月7日，先正達在美國登記了Axial（唑啉草酯＋解草酯），莖葉噴霧，用于大麥、春小麥和冬小麥田，防除一年生黑麥草、稗草、金絲雀草、狗尾草、多花黑麥草、自生燕麥、波斯毒麥、野燕麥和野黍等。

2006年，先正達在加拿大、美國、英國、德國、澳大利亞和新西蘭等國首先上市唑啉草酯，芽后防除小麥和大麥田禾本科雜草。

2007年2月1日，先正達在美國登記了Axial XL（唑啉草酯＋解草酯），莖葉噴霧，用于大麥、春小麥和冬小麥田，防除一年生黑麥草、稗草、金絲雀草、狗尾草、多花黑麥草、自生燕麥、波斯毒麥、野燕麥、野黍和風草等。

2007年，唑啉草酯還在阿根廷、智利、法國、西班牙、意大利、非洲、中東、印度和巴基斯坦等國上市。

2008年，先正達在意大利上市了Axial（唑啉草酯＋解草酯）和Traxos（唑啉草酯＋炔草酯＋解草酯）。同年，Traxos在法國上市。

2008年11月12日，Axial TBC（唑啉草酯＋雙氟磺草胺）在美國獲準登記，用于苜蓿、大麥、豆類、油菜、鷹嘴豆、玉米、亞麻、小扁豆、燕麥、豌豆和馬鈴薯等，防除一年生向日葵、稗草、黑芥、藍芥、金絲雀草、豬殃殃、繁縷、藜、豚草、春黃菊、蒲公英、洋甘菊、敗醬草和播娘蒿等。2009年上市。

2009年，先正達在加拿大登記了Broadband（唑啉草酯＋雙氟磺草胺）；同年上市。

2010年，先正達在加拿大登記了除草劑Traxos（唑啉草酯＋炔草酯＋解草酯）；同年，AxialXtreme（唑啉草酯＋氯氟吡氧乙酸）在加拿大登記，用于春小麥和大麥。

2010年，唑啉草酯進入中國市場。

2011年2月16日，先正達在美國登記了Axial Star（唑啉草酯＋氯氟吡氧乙酸），莖葉噴霧，用于大麥、春小麥和冬小麥田，防除一年生禾本科雜草和闊葉雜草，如黑麥草、稗草、翦股穎、金絲雀草、豬殃殃、蒼耳、豚草、狗尾草、多花黑麥草、地膚、自生燕麥和波斯毒麥等。

2011年，唑啉草酯在法國、葡萄牙和中東上市。

2012年，先正達在西班牙登記了兩個基于唑啉草酯的除草劑：Axial（唑啉草酯＋解草酯）、Traxos（唑啉草酯＋炔草酯＋解草酯），用于谷物田。

2012年，先正達在加拿大上市了Axial（唑啉草酯＋解草酯），該產(chǎn)品中加入了新的助劑，與常用的植物油或甲基化種子油助劑相比，新助劑提高了產(chǎn)品的吸收速度，致效更快。

2012年，先正達在加拿大登記了Axial Xtreme（唑啉草酯＋氯氟吡氧乙酸），用于春小麥和大麥，防除禾本科雜草及闊葉雜草。

2015年，先正達在加拿大上市了TraxosTwo（唑啉草酯＋炔草酯＋2,4-滴丁酯＋氯氟吡氧乙酸），防除春小麥和硬質(zhì)小麥田一年生禾本科雜草和闊葉雜草。該產(chǎn)品廣為市場接受，并發(fā)展成為全球谷物田領(lǐng)先的選擇性除草劑。

2016年7月1日，唑啉草酯被列入歐盟農(nóng)藥登記條例（1107/2009）已登記有效成分名單，有效期至2026年6月30日。英國為其文件起草國。早在2004年，先正達向歐盟申請登記唑啉草酯；2005年，宣布資料完成。2010、2012、2014年，歐委會幾度同意歐盟成員國將唑啉草酯的臨時登記延長，以對登記資料進行充分評估。

截至2017年3月，唑啉草酯已在歐盟25個成員國取得登記，這些國家為：奧地利、比利時、保加利亞、塞浦路斯、捷克、德國、愛沙尼亞、EL、西班牙、芬蘭、法國、克羅地亞、匈牙利、愛爾蘭、意大利、立陶宛、盧森堡、拉脫維亞、荷蘭、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、斯洛文尼亞、斯洛伐克和英國。瑞典正在登記中。

2017年，先正達在葡萄牙上市了Axial Pro（唑啉草酯＋解草酯），用于小麥和大麥，防除禾本科雜草。這是一款配方獨特的產(chǎn)品，先正達投入大量的精力和財力，致力于產(chǎn)品的配方研究，以提高產(chǎn)品的安全性和便捷性。

先正達在中國登記和上市了兩個唑啉草酯產(chǎn)品：愛秀和大能。2009年，瑞士先正達作物保護有限公司在我國臨時登記了95%唑啉草酯原藥和5%唑啉·炔草酯乳油（商品名“大能”；2.5%唑啉草酯＋2.5%炔草酯）；2010年，這兩個產(chǎn)品均在我國獲準正式登記。2010年，5%唑啉草酯乳油（商品名“愛秀”）獲得臨時登記，2013年，該產(chǎn)品在我國獲準正式登記。其中，5%唑啉草酯乳油登記防治大麥和小麥田一年生禾本科雜草，莖葉噴霧，大麥田有效成分用量為45～75 g/hm2，小麥田用藥量為45～60 g/hm2；5%唑啉·炔草酯乳油登記防治春小麥和冬小麥田禾本科雜草，莖葉噴霧，春小麥田有效成分用藥量為30～60 g/hm2，冬小麥田用藥量為45～75 g/hm2。其中，5%唑啉草酯乳油為微毒，95%唑啉草酯原藥和5%唑啉·炔草酯乳油均為低毒。

唑啉草酯的制劑產(chǎn)品主要為乳油，現(xiàn)上市復(fù)配產(chǎn)品主要包括：Axial、Axial Pro、AxialXL、愛秀（唑啉草酯＋解草酯），Axial TBC、Broadband（唑啉草酯＋雙氟磺草胺），Traxos、大能（唑啉草酯＋炔草酯＋解草酯），Axial Star（唑啉草酯＋氯氟吡氧乙酸），Axial Xtreme（唑啉草酯＋氯氟吡氧乙酸），TraxosTwo（唑啉草酯＋炔草酯＋2,4-滴丁酯＋氯氟吡氧乙酸）等。

專利仍受保護，田試已經(jīng)先行

唑啉草酯仍在專利保護期內(nèi)，其世界專利、歐洲專利及中國專利都將于2019年3月10日到期，美國專利于2019年3月11日屆滿。

PCT/歐洲專利：化合物專利（先正達；Herbicidally active 3-hydroxy-4-aryl-5-oxopyrazolinederivatives，具有除草活性的3-羥基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物），WO9947525、EP1062217，兩專利都申請于1999年3月11日，終止于2019年3月10日。

唑啉草酯的歐洲專利（EP1062217）因獲得了SPC保護，其保護期最長延至2020年9月21日。

而且，唑啉草酯多個復(fù)配產(chǎn)品的歐洲專利也獲得了SPC保護，其保護期得到了延長。如唑啉草酯＋炔草酯＋解草酯復(fù)配產(chǎn)品（EP1209972）的SPC最長保護至2025年4月19日；唑啉草酯＋炔草酯＋雙氟磺草胺復(fù)配產(chǎn)品（EP1209972）的SPC最長保護至2025年9月5日；唑啉草酯＋炔草酯復(fù)配產(chǎn)品（EP1209972）的SPC最長保護至2021年1月24日；唑啉草酯＋雙氟磺草胺＋解草酯復(fù)配產(chǎn)品（EP1209972）的SPC最長保護至2025年9月4日；唑啉草酯＋雙氟磺草胺復(fù)配產(chǎn)品（EP1209972）的SPC最長保護至2024年12月17日。

美國專利：化合物專利（先正達；Herbicidally active 3-hydroxy-4-aryl-5-oxopyrazoline derivatives，具有除草活性的3-羥基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物），US6410480，此專利申請于1999年3月11日，終止于2019年3月11日。

中國專利：化合物專利（先正達；具有除草活性的3-羥基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物），CN1185234C，此專利申請于1999年3月11日，終止于2019年3月10日。

雖然2019年唑啉草酯在中國的化合物專利才到期，但自2014年以來，國內(nèi)企業(yè)就紛紛投入唑啉草酯產(chǎn)品的田間試驗中。截至2017年3月底，已有56個產(chǎn)品獲準田試。試驗產(chǎn)品既有唑啉草酯的單劑，也有唑啉草酯與炔草酯、精噁唑禾草靈、甲基二磺隆、雙氟磺草胺、氯氟吡氧乙酸異辛酯、辛酰溴苯腈、氟唑磺隆＋甲基二磺隆等的復(fù)配產(chǎn)品。產(chǎn)品的主要劑型包括：乳油和可分散油懸浮劑；主要用于春小麥、冬小麥和大麥田防除一年生禾本科雜草。田試單位除英國捷利諾華有限公司外，還包括30余家國內(nèi)企業(yè)。

市場需求旺盛，前景值得期待

谷物田芽后使用的禾本科雜草除草劑主要包括：炔草酯、唑啉草酯、禾草靈、氟唑磺隆、噁唑禾草靈、三甲苯草酮、丙苯磺隆。顯然，具有類似雜草防治譜的這些產(chǎn)品在市場上互為競爭對手，而唑啉草酯的優(yōu)勢更勝一籌，它或?qū)⒊蔀槿�甲苯草酮、炔草酯和噁唑禾草靈等的替代產(chǎn)品。

近年來，麥田雜草優(yōu)勢種群變化較大，尤其是禾本科雜草呈上升趨勢，且抗性雜草發(fā)展迅速，為雜草控制增加了難度，這一現(xiàn)狀為以唑啉草酯為首的谷物田禾本科雜草除草劑帶來了發(fā)展機遇。

唑啉草酯高效、廣譜，起效快，對環(huán)境影響小，對作物和后茬安全。該產(chǎn)品應(yīng)用適期寬，與其他除草劑相容性好，可與大多數(shù)麥田闊葉雜草除草劑桶混或復(fù)配使用，以一次性解決麥田所有雜草。

唑啉草酯為ACCase抑制劑，具有全新的化學結(jié)構(gòu)，因作用位點上的差異，它與其他ACCase抑制劑類除草劑無交互抗性，是目前防除麥田抗性雜草的重要利器。

唑啉草酯不僅應(yīng)用于谷物，而且在非作物領(lǐng)域也擁有很大的市場，而且后者或?qū)⒊蔀檫蜻�草酯區(qū)別于其他除草劑的重要發(fā)展空間。

唑啉草酯自上市以來，其市場基本呈現(xiàn)增長態(tài)勢，并仍處于上升通道。2015年，唑啉草酯的全球銷售額為4.00億美元，2010—2015年的復(fù)合年增長率為11.7%。

2019年3月10日，唑啉草酯在中國的化合物專利到期，這是一個值得國內(nèi)企業(yè)重點關(guān)注并開發(fā)的麥田禾本科雜草除草劑。

（《農(nóng)藥快訊》《現(xiàn)代農(nóng)藥》  柏亞羅）

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