吡唑醚菌酯晶型專利討論、及兩起藥物晶型專利案件始末

晶型專利這個概念，最早源自于醫(yī)藥行業(yè)，農(nóng)藥領(lǐng)域的晶型專利是后來才出現(xiàn)的。要了解晶型專利，首先要了解什么是晶型。

溶解狀態(tài)的化學(xué)物質(zhì)在結(jié)晶時受各種因素影響，分子內(nèi)或分子間鍵合方式可能會發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，稱之為晶型。

同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點、溶出度等方面可能會有顯著不同。尤其是一些難溶藥物，晶型對藥物的療效影響很大。中國的科研人員，開始并不知道晶型的作用，經(jīng)過一番波折的經(jīng)歷，才開始了解晶型的效用。下面我們從一種經(jīng)典的抗生素講起。

無味氯霉素
眾所周知，國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的化學(xué)藥物大多是仿制國外產(chǎn)品。考慮到使用方便與舒適度，大多數(shù)的藥物都是以口服方式進入體內(nèi)的。由于吃藥片或者吃膠囊對患者非常方便，也容易被老人、小孩所接受，因此片劑和膠囊占了化學(xué)藥物使用量的70%。不過某些國產(chǎn)藥物在臨床上與進口藥物同時使用后，有時會出現(xiàn)一個奇怪的現(xiàn)象：同樣的使用劑量，兩者在療效上存在明顯差異。

針對這樣明顯的差異，國內(nèi)的研究人員開始對國產(chǎn)和進口藥物進行比對研究，發(fā)現(xiàn)兩者無論有效成分的結(jié)構(gòu)、純度，還是光學(xué)結(jié)構(gòu)都是一致的，但在療效上國產(chǎn)藥物還是不如進口藥，這是為什么呢？

帶著這樣的疑問，科研人員繼續(xù)研究，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)了一個造成差異的重要因素：固體藥物的晶型不同。

舉個例子，以前有個用途很廣的消炎藥叫氯霉素。這個氯霉素非�？�，小孩都怕苦不愿意吃。后來科學(xué)家們就研究怎么能讓這個藥變得不苦，經(jīng)過一番努力，他們把氯霉素做成棕櫚酸酯。氯霉素棕櫚酸酯在水中溶解度極低，基本不溶，所以舌頭感覺不到苦味。這就誕生出一種新藥“無味氯霉素”，主要用于患病兒童服用。因為藥粒不苦，小孩吃起來也就沒有什么困難，從這一點也可以看出科學(xué)家對兒童的深深關(guān)愛。

由于無味氯霉素是棕櫚酸酯，本身并沒有抗菌作用,它要在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解后，釋放出氯霉素后才能發(fā)揮療效。也就是說，無味氯霉素要想起到治療作用，要經(jīng)歷一個先溶解、再水解、再起效的過程。

可是，當國產(chǎn)的無味氯霉素投入市場的時候，卻發(fā)現(xiàn)其療效遠不如進口藥物，經(jīng)過查找文獻，科研人員才得知，1961-1967年之間，國外已經(jīng)報道氯霉素棕櫚酸酯具有A型、B型、C型及無定型四種晶型。其中A型無味氯霉素結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，在水中溶解的非常慢，因此被水解的速度就慢，吃了半天僅有很小一部分在腸道被分解成氯霉素，療效自然就差；而B型無味氯霉素結(jié)構(gòu)為亞穩(wěn)定型，溶解速率比A型快的多，療效是A型的7倍。

令人感慨的是，我國在1975年以前生產(chǎn)的無味氯霉素，不論原料藥，還是片劑膠囊，都是無效的A型晶體。而那時的國外無味氯霉素都以B型為主。

無獨有偶，抗胃酸藥西咪替丁，也是一種多晶型藥物，之前我們生產(chǎn)的也一直是無效晶型。

戰(zhàn)陣的作用
不過，話說回來，盡管我們曾經(jīng)有幾種藥物因為晶型的問題，生產(chǎn)了很久無效晶型體，但無效晶型并不是無效藥物，他們還是起到了一定的治療效果。因為邁過溶解這一步，以后的水解代謝并無區(qū)別�？傮w來講，目前的國產(chǎn)藥物與進口藥物的差距并不大，甚至有些藥物我們做的更好。

說到晶型對藥物的影響，首先一點是有效成分必須是固體，只有固體藥物才涉及晶型結(jié)構(gòu)的各種不同；其次對藥物生物利用度的影響，多數(shù)體現(xiàn)在溶出速率上。一旦固體藥物被溶解了，晶型的異同將不再起任何作用。

打個比方，晶型藥物可以看作學(xué)生在操場上排隊，整整齊齊，互相之間拉著手，如同古代的一個戰(zhàn)陣，具有很強的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和抗沖擊能力。而這個隊形如果被某種因素影響，隊形之間出現(xiàn)了混亂；或者說老師下令原地解散，同學(xué)們變成了三五成群。這兩種情況下同學(xué)們之間拉著的手分開了，晶型結(jié)構(gòu)被破壞，相應(yīng)的理化性質(zhì)自然有了改變。

和醫(yī)藥對溶解的側(cè)重不同，農(nóng)藥在應(yīng)用時，目前還沒有生物利用度的概念。以后會不會借鑒生物利用度的理念，來提高農(nóng)藥的有效利用率，還未可知。晶型結(jié)構(gòu)對農(nóng)藥的影響，主要體現(xiàn)在加工過程。比如說，不同晶型的原藥，硬度不同，熔點不同。如果可以改變結(jié)晶方式，讓硬度增加，讓熔點提高，這樣對于一些顆粒劑的加工，將會有很大的作用。還有在做SC的時候，不同晶型的原藥，研磨時的阻力、溫度的要求，以及加工難度也有所不同。

正是因為農(nóng)藥加工過程除了助劑影響之外，無定型產(chǎn)品與晶型產(chǎn)品的影響不斷加大，才導(dǎo)致農(nóng)藥領(lǐng)域在化合物專利后，也開始出現(xiàn)晶型專利。

吡唑醚菌酯
談到晶型對農(nóng)藥加工的影響，就不能不提到吡唑醚菌酯的晶型IV專利。

我們都知道巴斯夫在中國申請了吡唑醚菌酯的化合物專利，專利號：ZL95194436.3，這個專利在2015年6月20日就已經(jīng)到期了。但是巴斯夫在申請了化合物專利十一年之后，于2006年6月19日又申請了一篇晶型專利：唑菌胺酯的晶型。也就是說，這篇晶型專利，從某種程度上延長了吡唑醚菌酯的保護時間。

盡管知道這篇專利的人不少，但是認真看過的并不會很多。這篇專利描述的是這樣一件事：市售的吡唑醚菌酯為低熔點的無定形物質(zhì)，以常規(guī)方式加工SC的時候研磨設(shè)備會因為原藥的粘性而堵塞，所以做不出合格的SC制劑。也曾經(jīng)考慮將原藥與填料預(yù)先混溶后再研磨，結(jié)果得到的制劑在高溫下長期貯存會產(chǎn)生凝聚，也不符合要求。最后巴斯夫發(fā)明了一種重結(jié)晶的方法，可以得到熔點在62-72oC的晶體，完美解決了這個問題。

相對于化合物專利，晶型專利的保護力度要弱的多。這篇專利對吡唑醚菌酯的保護范圍和力度實際上是很有限的。

只不過有些人不這么想。前些天聽到一個消息，讓我略感意外：國內(nèi)一個工廠要在國外登記這個產(chǎn)品，結(jié)果國外客戶說，即使你的吡唑醚菌酯完成了登記也賣不了。工廠的人連忙問為什么，客戶的回答很有意思：因為你的產(chǎn)品里面有晶型IV，侵犯了巴斯夫的專利。

這話聽起來還蠻像那么回事的，不過仔細想想，卻又不是那么回事。前面已經(jīng)說過了，晶型IV的專利中已經(jīng)說得很清楚，因為“市售的吡唑醚菌酯為低熔點的無定形物質(zhì)”，無法加工成合格的SC制劑，所以才申請了晶型專利。那么如果工廠完全按照原來化合物的專利來生產(chǎn)吡唑醚菌酯，得到的產(chǎn)品自然不會侵權(quán)。因為在晶型專利申請的時候，化合物專利的內(nèi)容已經(jīng)是公知技術(shù)了。

另外，前文也提到過，一旦固體藥物被溶解了，晶型的異同將不再起任何作用。對于吡唑醚菌酯來說，如果配制成EC或者其他溶解狀態(tài)的制劑，所謂的晶型也不存在，自然也談不到侵權(quán)，同時也沒有辦法證明你侵權(quán)。

只有當吡唑醚菌酯是用來加工SC的時候，才涉及到吡唑醚菌酯的強度，也就是晶型結(jié)構(gòu)問題。因此這篇專利最多保護了SC，如果我們找到更好的方法來加工無定形的吡唑醚菌酯，這篇專利也就沒有什么用了。至于想避免原藥侵權(quán)，看看專利你就知道了，只要保證原藥的含量不超過98%就可以了，這好像不難做到。

如果還心存疑慮，可以借鑒下這樣一個思路：氯氰菊酯原藥中含有多個異構(gòu)體，里面肯定有高效順式氯氰菊酯。當高效順式氯氰菊酯受到專利保護的時候，并沒有誰出面阻止氯氰菊酯的銷售。

當然化學(xué)異構(gòu)體的專利與晶型專利還是有所不同，而且晶型專利出現(xiàn)的時間也不長。對國內(nèi)企業(yè)來說，有關(guān)晶型專利的保護也是比較初級，專利的撰寫也不那么嚴謹，專利訴訟也時有發(fā)生，下面舉個例子，探討如何對晶型的結(jié)構(gòu)進行表征。

阿德福韋酯晶型專利案
我們都知道，限于國內(nèi)的研發(fā)水平，國內(nèi)新晶型藥物的專利申請，大多數(shù)是針對已經(jīng)在臨床使用藥物的二次開發(fā)。每個新晶型的篩選，成本也就3-10萬美金，篩選成本很低。如果機緣巧合，研制成功一種理想的晶型藥物，有可能后來居上，占據(jù)該化合物的整個市場。這樣的誘惑不僅讓中小企業(yè)趨之若鶩，也讓晶型藥物的專利爭斗屢見不鮮。

2009年8月21日，國家專利局專利復(fù)審委員會對一件阿德福韋酯晶型專利案做出了審理，并做出了維持原專利有效的決定，之后訴訟雙方達成和解。下面我們就對這個案例做一點解讀。

首先我們要介紹一種藥物：阿德福韋酯。
阿德福韋酯原本是美國Giliead公司于1991年研制成功的抗乙肝病毒新藥，并于1998年獲得歐洲專利。在我國Giliead公司僅對4種晶型進行專利申請，包括I型（無水結(jié)晶型）、II型（水合型）、III型（甲醇溶劑化型）、IV型（富馬酸鹽或其他有機無機鹽復(fù)合物）。

由于阿德福韋酯是國內(nèi)一線抗乙肝病毒藥物，而原廠只申請了上面四種晶型專利，國內(nèi)一家藥企“正大天晴”經(jīng)過8年研制，開發(fā)出另一種晶型阿德福韋酯E晶型，并于2005年獲得“匹伏阿德福韋酯的晶型”專利（下稱905號專利）。

無獨有偶，同一個時段天津藥物研究院也遞交了“阿德福韋酯結(jié)晶形態(tài)及其制備方法”發(fā)明專利申請，并于2007年獲得授權(quán)（下稱744號專利）。

2008年8月，正大天晴以“744號專利”不符合專利法為由，向?qū)＠麖?fù)審委員會請求宣告該專利無效。

有關(guān)這個專利訴訟的細節(jié)，網(wǎng)上有很多資料，有興趣的人可以自行研究。訴訟的核心是如何界定晶型的結(jié)構(gòu)，這方面的內(nèi)容比較專業(yè)，很多人也不一定能看懂。作為一種普及，現(xiàn)將晶型結(jié)構(gòu)的表征方式，列舉如下：

（1）關(guān)于XRD：判斷某一個晶體與另外一個晶體是否相同的最直接手段是X射線衍射法，X射線衍射圖譜對于晶體結(jié)構(gòu)的表征具有指紋性，可以區(qū)別不同類型的晶體。通過比對X射線衍射圖譜確定兩晶體是否相同時，應(yīng)將X射線衍射圖譜進行整體比對，比較二者的峰位置、峰強度以及峰形是否匹配，其中峰位置尤其是小角度峰和強峰的峰位置匹配相對于峰強度的匹配具有更大的鑒定意義。

（2）關(guān)于IR：與XRD譜相比，IR僅能作為鑒別晶型的輔助手段，原因在于，IR表征的是原子之間振動能級的躍遷，分子空間排布方式的變化有些情況下并不能從IR譜反映出來。因此，在某些情況下，即使IR相同，晶型也可能不相同。在另一些情況下，盡管IR不同，但晶型卻可能相同。

（3）關(guān)于DSC：與IR譜相同，DSC亦是鑒別晶型的輔助手段，而且，升溫方式和升溫速率的不同確實會對測試結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，因此，在未公開具體升溫條件的情況下，無法基于DSC測定結(jié)果而認定所表征的晶型相同或不同。

通過這個案例，可以了解晶型專利如何選擇對比方法和對比參數(shù)，通過比對X射線衍射圖譜確定兩晶體是否相。同時對說明書的公開策略給出一定的啟示，避免別人以權(quán)利要求未得到說明書支持為由提出無效宣告。據(jù)說國內(nèi)一些公司在申請新化合物專利的時候，為了避免泄密，特地將自己的核心化合物不寫在專利上，這種思路令人覺得匪夷所思。充分公開其發(fā)明內(nèi)容是得到專利保護的前提，你的新化合物不包括在專利說明書上，未來怎么能得到保護呢。

大多數(shù)的晶型專利糾紛，都體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)的表征與對比上，上面幾段關(guān)于晶型表征的內(nèi)容雖然比較學(xué)術(shù)化，看起來有點枯燥，但也是討論晶型專利所必須了解的。下面盡量用通俗的語言，討論另外一個晶型專利案例：輝瑞公司的降脂藥——阿托伐他汀衍生物晶體的專利無效案

阿托伐他汀鈣I型晶體案
阿托伐他汀鈣片，是輝瑞公司生產(chǎn)的一種降脂藥，全球銷售超過百億美元。阿托伐他汀最早是以中間體化合物的形式，記載在1986年的專利申請文件中。1997年輝瑞公司投放市場，2008年銷售額達到136億。

阿托伐他汀的化合物專利在全球過期后，輝瑞公司仍擁有20余個阿托伐他汀衍生物晶型的專利，這些晶型中最著名的即為阿托伐他汀鈣I型晶體，該晶體在中國已經(jīng)獲得專利權(quán)（96195564.3），所有權(quán)人是輝瑞公司的子公司（沃尼爾•朗伯公司），已經(jīng)于2016年7月到期。

自2007年起，北京嘉林藥業(yè)與輝瑞就此晶型專利經(jīng)歷了長達8年的法律之爭，直至2015 年4 月16 日才塵埃落定。

這個案子的訴訟過程可以說是跌宕起伏、一波三折。起初是輝瑞在2007年提出訴訟，指控嘉林公司侵權(quán)，后因證據(jù)不足，輝瑞撤回了起訴。不料嘉林公司隨后向?qū)＠麖?fù)審委員會提起了專利無效宣告請求，經(jīng)過審理，專利復(fù)審委員支持了嘉林公司的請求，裁定阿托伐他汀鈣I型晶體專利無效。

晶體專利就是市場銷售額啊，輝瑞怎肯善罷甘休，于是向北京一中院提起行政訴訟，北京一中院一審判決下來，維持專利復(fù)審委員的裁定，晶體專利無效。輝瑞對此無法認同，于是向北京高院提起上訴。在北京高院二審開庭時，輝瑞曾補充提交了一份實驗報告。北京高院經(jīng)過審理，二審?fù)品�了一審判決結(jié)果。

這回該輪到嘉林公司和專利復(fù)審委員不服了，二者分別向最高人民法院提起再審申請。最高法院經(jīng)過聽證，裁定本案進入正式提審程序。開庭后，經(jīng)過當庭激烈而充分的辯論，最高法院最終作出了行政判決：阿托伐他汀衍生物晶體的專利無效。

值得稱道的是，在這個晶型專利的審理過程中，最高院并沒有糾結(jié)于訴訟各方提交的大量文獻證據(jù)、各種實驗報告、提交的補充證據(jù)和司法鑒定意見書，而是根據(jù)對專利法26 條第3 款的解讀，做出的判決。

下面用最通俗的語言，解釋下這個判決的依據(jù)：
根據(jù)法律規(guī)定，一個化學(xué)發(fā)明要申請專利，需要滿足三點：第一，發(fā)明的是啥玩意，同行能不能照你的方法做出來；第二，這玩意能干嘛，同行能不能確認它好使；第三，這玩意比以前的東西好在哪里。

最高院的意思是，要想申請專利，你這三點都要說明白，而且說的次序不能顛倒。如果第一點沒說明白，那已經(jīng)是無效了，后邊的第二點、第三點也就不用說了。

在本案中，北京高院二審的時候，在發(fā)明的是啥玩意都沒確定的時候，直接跳到第二點，并以此做出判決，最高院認為這個判決屬于“隔著鍋臺上炕”，前后顛倒，主次不分，判得根本就不對。

最高院還認為，你說這個晶體里面含水，那么含多少水，水如何存在都要說清楚，但專利上沒寫明白；而且專利上說不管含不含水，含多水含少水晶型譜圖都一樣，可也沒有提交對比譜圖證明�；�于這兩點，最高院認定該發(fā)明不符合專利法26 條第3 款的要求，判定無效。

由于化學(xué)是實驗性強的科學(xué)，有很多因素影響一個化學(xué)發(fā)明能否實現(xiàn)，通常難以通過邏輯推理和專業(yè)常識來預(yù)見結(jié)果，故對化學(xué)產(chǎn)品和其制備方法的發(fā)明，更多地強調(diào)通過實驗結(jié)果和檢測數(shù)據(jù)，來確認發(fā)明產(chǎn)品本身和其可實現(xiàn)性，一般性地聲稱是不夠的。

當然，化合物的專利審理，用詞語句都是很專業(yè)的。有關(guān)這個案例的詳情可以參考該案件的有關(guān)資料，上文的通俗解讀只是為了便于讀者理解，不是很嚴謹。

晶型專利的討論
與補充保護證書(SPC)一樣，晶型專利也是一種專利保護延長的方式。一般晶型專利會在化合物專利申請后2-8年開始申請。像吡唑醚菌酯這樣等了十一年后再申請的不多。

由于晶型專利起源于生物利用度，因此目前大部分專利申請都是醫(yī)藥領(lǐng)域。由于晶格不同，內(nèi)部分子間作用力有差異，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶體的各種理化性質(zhì)的變化，如溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、和蒸氣壓力等。

分子間作用力的差異還反映在熱力學(xué)穩(wěn)定性上。藥物多晶型可分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型和不穩(wěn)型。穩(wěn)定型熵值小、熔點高、化學(xué)穩(wěn)定性最好，但溶出速率和溶解度卻最��；不穩(wěn)型則相反；亞穩(wěn)型介于穩(wěn)定型和不穩(wěn)型之間，但貯存過久會向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。一般藥品從生產(chǎn)出廠到銷售，要求保持至少2年的穩(wěn)定不變期，這期間如果發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，有可能引起生物利用度的降低。這些知識對農(nóng)藥的加工也有借鑒作用。

有關(guān)農(nóng)藥晶型專利的討論只是剛剛開始，相應(yīng)的專利糾紛也會越來越多。由于專利是否有效的裁定帶有一定的人為因素，不同的人員對晶型專利的理解也各不相同；不同的管理機關(guān)側(cè)重點也不盡相同。所以把實驗做完善，把專利寫清楚，把各種譜圖弄齊全是晶型保護的基礎(chǔ)。

作者很久以前讀過一本書《美國憲政歷程：影響美國的25個司法大案》，曾經(jīng)被書中那些大法官對法律的深刻理解和靈活引用所折服，也曾期待中國的法官也能不拘泥于法律條文，而是根據(jù)立法本意來判斷是非曲直。在阿托伐他汀鈣I型晶體案中，我們很欣喜地看到最高院也有這樣的判決。這說明不僅僅科技在進步，專利在進步，法律的適用與遵循也在進步。

借用一位美國法官波斯納的一句名言，作為本文的結(jié)尾：“法學(xué)應(yīng)當使外行人也感興趣，自己多少有點安慰�！保ê榉澹�浙江大學(xué)科技情報（專利方向）理學(xué)士，多年從事境外農(nóng)藥登記和產(chǎn)品檢測工作，1986年-1997年在沈陽化工研究院工作。）