2012—2016年專利過期農(nóng)藥品種點評——啶酰菌胺

　啶酰菌胺為琥珀酸脫氫酶抑制劑 (SDHI)，該類殺菌劑近年來發(fā)展勢頭迅猛。在其他各類殺菌劑2008年大多顯示拐點或筑頂時，琥珀酸脫氫酶抑制劑全然不受周邊環(huán)境的影響，描繪了一個單邊上揚的漂亮走勢。近幾年更是新品涌現(xiàn)，氟吡菌酰胺 (fluopyram，Luna，拜耳，2億歐元的峰值銷售額)、bixafen (拜耳，Xpro，3億歐元的峰值銷售額)、氟唑菌苯胺 (penflufen，拜耳)、氟唑環(huán)菌胺 (sedaxane，先正達)、benzovindiflupyr (Solatenol，先正達)、isopyrazam (IZM，開發(fā)代號520，先正達)、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad，Xemium，巴斯夫，年峰值銷售額4億歐元) 和吡噻菌胺 (penthiopyrad，三井化學發(fā)現(xiàn)，與杜邦公司聯(lián)合開發(fā)) 等紛紛亮相。 　　
  
　　拜耳的氟吡菌酰胺 (Luna) 將用于70多種作物上，防治包括灰霉病、白粉病、菌核病和褐腐病等在內(nèi)的許多病害，其峰值銷售額達2億歐元；氟吡菌酰胺還促進了拜耳與食品鏈伙伴的合作，因為它提高了收獲產(chǎn)品的可儲存性，延長了這些產(chǎn)品的貨架壽命，這是氟吡菌酰胺巨大的收益源泉。2011年在琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑中位列第三的bixafen是拜耳作物科學公司開發(fā)的吡唑酰胺類殺菌劑，拜耳對其期望的峰值銷售額為3億歐元，2010年起步于英國的bixafen目前正廣泛地占領(lǐng)市場，該產(chǎn)品將躋身拜耳公司的重磅產(chǎn)品之列；繼bixafen之后，拜耳又開發(fā)了氟唑菌苯胺，其系列產(chǎn)品將在世界上40多個國家登記。

　　表1  2011年琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑中銷售額前5位的品種

有效成分	上市時間/年	銷售額/億美元	占比	主要開發(fā)公司
啶酰菌胺	2003	3.40	58.5%	巴斯夫
萎銹靈	1966	0.75	12.9%	科聚亞、拜耳
bixafen	2010	0.60	10.3%	拜耳作物科學
噻呋酰胺	1997	0.45	7.8%	日產(chǎn)化學
氟酰胺	1984	＜0.30		日本農(nóng)藥

  
　　2013年一季度，先正達種子處理劑增長了21%，其中領(lǐng)軍增長的品種是以氟唑環(huán)菌胺為有效成分的種子處理劑Vibrance，這個季度，Vibrance在北美市場的銷售額超過了5000萬美元，單品、單季在單個地區(qū)市場即取得如此大的銷售額，怎能不令人刮目相看？氟唑環(huán)菌胺是先正達公司開發(fā)的專用種子處理劑中的第一個有效成分，它以保護作用為主，先正達將其加入到許多市場領(lǐng)先的種子處理劑中，以進一步增強產(chǎn)品的保護和保健作用。它對難以檢測的、侵襲性病原菌絲核菌特別有效，是先正達確立其在種子處理劑領(lǐng)域領(lǐng)先地位的重要產(chǎn)品。

　　Benzovindiflupyr對亞洲大豆具有杰出防效，持效期長，先正達就此產(chǎn)品與杜邦獲第五屆Agrow Awards最佳創(chuàng)新化學獎的殺菌劑oxathiapiprolin簽署了全球相互授權(quán)協(xié)議，這是兩公司繼7年前關(guān)于啶氧菌酯和氯蟲苯甲酰胺協(xié)議后的又一項技術(shù)授權(quán)協(xié)議。2013年4月1日，先正達的IZM在歐盟正式登記。該產(chǎn)品對小麥銹病和大麥銹腐病的防效均優(yōu)于氟環(huán)唑，田間施藥7 w后仍表現(xiàn)出明顯效果，其保護期要比三唑類殺菌劑長2 w左右。

　　在琥珀酸脫氫酶抑制劑的市場開發(fā)中能同時見證先正達、拜耳、巴斯夫和杜邦等農(nóng)藥巨頭忙碌的身影，該類產(chǎn)品必將成為殺菌劑市場增長的重要引擎，同時也應(yīng)成為我國農(nóng)藥企業(yè)重點關(guān)注的殺菌劑領(lǐng)域。

　　第一個上市的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑醚菌酯、擁有10億歐元峰值銷售潛能的吡唑醚菌酯都出自巴斯夫的手筆，這讓我們將甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑與巴斯夫緊緊聯(lián)系在一起。其實，早在1974年，巴斯夫就發(fā)現(xiàn)了酰胺類化合物的活性，并對這類化合物進行持續(xù)研究。2003年引入市場的廣譜殺菌劑啶酰菌胺即誕生于公司對酰胺類化合物的孜孜追求，啶酰菌胺將有信心為公司帶來超過3億歐元的年峰值銷售額。

　　啶酰菌胺的市場開發(fā)

　　啶酰菌胺為吡啶酰胺類化合物，它是由巴斯夫1992年發(fā)現(xiàn)、2002年首次登記的琥珀酸脫氫酶抑制劑 (SDHI) 類殺菌劑。該類殺菌劑在2011年的銷售額為5.81億美元，啶酰菌胺在其中占據(jù)了58.52%的份額，它以遙遙領(lǐng)先之勢居于首位，在全球殺菌劑市場列于第11位。

　　這張看似平靜的榜單（表1）將隨著眾多同類產(chǎn)品的加盟而迅速活躍起來，啶酰菌胺似乎已經(jīng)感覺到環(huán)境的脅迫。

　　表2   啶酰菌胺的銷售額 (億美元)

時間/年	2003	2004	2005	2007	2009	2010	2011
銷售額	上市	0.02*	1.05	1.70	2.80	2.95	3.40
增長率				+61.90% (07/05兩年)	+64.71% (09/07兩年)	+5.36% (10/09)	15.25% (11/10)
* 根據(jù)增長率計算而來。

  
　　2003年上市的啶酰菌胺，2005年便取得了1.05億美元的銷售額，僅用2周年的時間即步入了上億美元產(chǎn)品之列，實屬罕見；2007年其銷售額為1.70億美元，較2005年增長61.90%；2009年啶酰菌胺的銷售額為2.80億美元，較2007年再次收獲64.71%的增幅，位列當年殺菌劑市場的第9位，同時居于巴斯夫公司前10大產(chǎn)品排行榜的第5位，2004—2009年復合年增長率高達168.7%，為此期間增長最快的品種；2010年啶酰菌胺的銷售額為2.95億美元；2011年為3.40億美元，同比增長15.25%。

　　啶酰菌胺主要由巴斯夫銷售，拜耳作物科學公司在歐洲、北美和南美市場上銷售，紐發(fā)姆也參與啶酰菌胺的銷售工作。

　　啶酰菌胺有多個復配產(chǎn)品，配伍也多為巴斯夫自家產(chǎn)品。其中與吡唑醚菌酯的復配起到了最佳補充作用。

　　2002年，巴斯夫公司首先在智利、韓國和英國登記啶酰菌胺；2003年在巴西、加拿大、德國和美國登記和上市。其后登記和上市的國家有：澳大利亞、阿根廷、日本、中國、意大利、法國和西班牙等。時至2007年，啶酰菌胺已在世界上50多個國家登記用于100多種作物上防治80多種病害。其登記速度堪比杜邦的氯蟲苯甲酰胺。

　　2003年7月21日，美國環(huán)保署批準登記啶酰菌胺，同年上市。EPA認為，啶酰菌胺可能有潛在的致癌風險，但目前還沒有足夠的資料用來評估。

　　2008年8月1日，啶酰菌胺作為新有效成分列入歐盟農(nóng)藥登記條例 (1107/2009) 已登記有效成分名單，有效期至2018年7月31日。

　　啶酰菌胺的化合物專利

　　2012年11月6日，啶酰菌胺在歐洲的專利期滿；其在美國的專利和在中國的行政保護巧合于2012年11月9日屆滿。啶酰菌胺在美國的登記資料保護期終止于2013年7月20日；其在歐盟的資料將保護至2018年7月31日。

　　啶酰菌胺的作用機理及其應(yīng)用

　　前面已多次提及，啶酰菌胺為琥珀酸脫氫酶抑制劑，它具有優(yōu)異的預防作用、一定的治療效果，并呈現(xiàn)卓越的耐雨水沖刷和持效性。

　　啶酰菌胺為廣譜、內(nèi)吸性殺菌劑，它可以防治果蔬和其他作物上由子囊菌和半知菌引起的病害。該產(chǎn)品可以通過木質(zhì)部向頂傳輸至植株的葉尖和葉緣；它還具有滲透作用；不過，其熏蒸作用很小。目前，啶酰菌胺主要通過莖葉噴霧，用藥量為100～1200 g a.i./hm2。啶酰菌胺也可以用于種子處理，巴斯夫?qū)υ擃I(lǐng)域市場非常期待。

　　啶酰菌胺用于防治葡萄、草坪、果樹、蔬菜、大豆、豆類作物、油菜、花生、番茄、草莓、黃瓜、咖啡、馬鈴薯和觀賞植物等的白粉病、褐腐病、葉斑病、灰霉病、菌核病以及由鏈格孢菌等引起的病害。也以復配制劑用于谷物、葡萄、花生和馬鈴薯等可耕作物上。

　　啶酰菌胺的市場前景

　　啶酰菌胺具有優(yōu)異的預防作用，并有一定的治療效果，2007年即已用于100多種作物上防治80多種病害，是吡唑醚菌酯的最好補充。

　　啶酰菌胺在歐美和中國等眾多市場的專利及行政保護皆已到期，其目前超過3億美元的銷售額、超過3億歐元的峰值銷售目標或?qū)⒁�發(fā)眾多非專利產(chǎn)品生產(chǎn)商參與到它的市場開發(fā)中來，從而推動它的競爭升級。不過，該產(chǎn)品仍在尋求證據(jù)支持的潛在致癌風險以及欠佳的治療作用可能會牽制該產(chǎn)品進一步?jīng)_高。

　　巴斯夫?qū)Υ俗匀涣巳缰刚�，她在對啶酰菌胺進一步優(yōu)化的過程中發(fā)現(xiàn)了殺菌劑氟唑菌酰胺 (Xemium)，它彌補了啶酰菌胺的不足，武裝了很好的治療作用，且應(yīng)用范圍擴大至中耕作物。研究表明，Xemium比市售的酰胺類殺菌劑具有更好的活性，該產(chǎn)品無論在活性、多功能性，還是在內(nèi)吸性和耐雨水沖刷性等方面都為現(xiàn)代殺菌劑建立了新標桿，巴斯夫已于2012年在阿根廷首先上市Xemium，并迅速推向全球市場。公司打算將氟唑菌酰胺引入50多個國家，用于100多種作物上，其年峰值銷售額超過4億歐元。目前，巴斯夫已在氟唑菌酰胺的生產(chǎn)廠投資大幾千萬歐元，以對公司的發(fā)展戰(zhàn)略形成支撐。

　　琥珀酸脫氫酶抑制劑已從殺菌劑中脫穎為一匹黑馬，先正達、拜耳、巴斯夫和杜邦等農(nóng)藥大佬都在以杰出產(chǎn)品造濃該類殺菌劑的快速增長態(tài)勢。